La semaglutide ha cambiato il modo in cui parliamo di obesità, ma la ricerca è già oltre. Pillole, doppi e tripli agonisti promettono perdite di peso sempre maggiori e benefici che riguardano cuore, fegato e altre complicanze, anche se tra ciò che sappiamo e ciò che speriamo c’è ancora una distanza importante.

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Ozempic era solo l’inizio? Per qualche anno abbiamo chiamato Ozempic tutto quello che somigliava a un farmaco per dimagrire, e il nome del medicinale nato per il diabete è diventato sinonimo di chili persi in fretta, di celebrity, dell’“Ozempic face” e di discussioni infinite su chi lo usasse per necessità e chi per tornare in forma in modo rapido.

Poi abbiamo capito che la storia era più grande, perché la semaglutide è finita nelle discussioni sull’invecchiamento e ha cominciato a cambiare i menù di ristoranti e industria alimentare.

Adesso il passaggio è un altro. Mentre noi continuiamo a usare Ozempic come nome collettivo per un intero fenomeno, la ricerca farmacologica è già diverse generazioni più avanti.

Dalla puntura alla pillola

La prima trasformazione è anche la più facile da capire. I farmaci che abbiamo conosciuto attraverso le penne iniettabili arrivano ora sotto forma di compresse, e negli Stati Uniti la FDA ha approvato prima, a dicembre, la versione orale di Wegovy a base di semaglutide e poi, il primo aprile 2026, orforglipron di Eli Lilly, un agonista GLP-1 orale che non è un peptide ma una piccola molecola.

Non è soltanto una questione di comodità -eliminare l’iniezione può allargare il numero di persone disposte a iniziare e a mantenere una terapia- ma semplificare anche la distribuzione e, soprattutto, cambia la percezione di questi farmaci. Una compressa al giorno assomiglia molto meno a una cura speciale e molto di più a una normale terapia cronica. Ed è forse proprio questa la direzione in cui stiamo andando.

Dopo il GLP-1 arrivano i tripli agonisti

La semaglutide agisce soprattutto sul recettore GLP-1, la tirzepatide, arrivata dopo, ha aggiunto un secondo bersaglio, il GIP, e ora c’è la retatrutide, ancora sperimentale, che ne aggiunge un terzo, il glucagone. Detto così sembra il semplice passaggio da uno a tre recettori, ma nei risultati clinici la differenza comincia a farsi concreta.

Nello studio di fase 3 TRIUMPH-1, condotto su adulti con obesità senza diabete, la dose più alta ha prodotto una riduzione media del peso del 28,3% in 80 settimane, contro il 2,2% del placebo, e secondo i dati diffusi dal produttore tra il 37 e il 45% dei partecipanti, a seconda del metodo di calcolo, ha perso almeno il 30% del peso iniziale. Sono numeri che fino a poco tempo fa veniva associati soprattutto alla chirurgia bariatrica.

Ma la retatrutide non è un farmaco approvato, e confrontare direttamente terapia farmacologica e chirurgia sarebbe scorretto, perché popolazioni, durata degli studi, rischi e risultati non sono sovrapponibili. Resta difficile, però, ignorare quanto in fretta si stia spostando il limite di ciò che un farmaco può ottenere.

Stiamo ancora parlando soltanto di dimagrimento?

Per molto tempo abbiamo giudicato un farmaco contro l’obesità con una misura semplicissima, quanti chili fa perdere, e oggi quella domanda sembra non bastare più.

L’obesità è una malattia cronica associata a diabete di tipo 2, malattie cardiovascolari, patologie renali ed epatiche, e secondo l’Organizzazione mondiale della sanità nel 2024 ne soffriva circa 1,1 miliardi di persone nel mondo. Se ridurre il peso modifica anche alcuni dei meccanismi che contribuiscono a queste patologie, allora cambia l’obiettivo del trattamento, che non è più diventare più magri ma capire se intervenire sul metabolismo possa ridurre il rischio di ammalarsi o migliorare malattie già presenti.

Su questo fronte alcune evidenze sono ormai solide, perché i GLP-1 hanno mostrato benefici cardiovascolari e renali in determinati gruppi di pazienti, e a dicembre 2025 l’OMS ha pubblicato la sua prima linea guida secondo cui questi farmaci possono far parte della cura cronica dell’obesità negli adulti, insieme a interventi comportamentali, nutrizionali e psicologici. Altre strade, invece, sono ancora tutte da esplorare.

Dal sonno alle articolazioni, fino al fegato

Nello stesso programma clinico sulla retatrutide sono stati osservati miglioramenti nell’apnea ostruttiva del sonno e nel dolore da osteoartrite del ginocchio in persone con obesità, e anche il fegato è diventato uno dei grandi campi di interesse, perché ridurre il grasso corporeo e migliorare la sensibilità all’insulina può avere effetti sulla steatosi epatica associata a disfunzione metabolica.

C’è però un punto da ricordare: quando migliorano insieme peso, pressione, glicemia e infiammazione, diventa più difficile separare ciò che è un effetto diretto della molecola da ciò che deriva semplicemente dall’aver perso molto peso, e questa distinzione conta.

Sul cervello, non tutte le promesse diventano realtà

Tra gli scenari più affascinanti associati ai GLP-1 c’è la neuroprotezione, un’ipotesi che ha una sua logica biologica, perché metabolismo del glucosio, infiammazione, salute vascolare e obesità hanno tutti un rapporto con il rischio di deterioramento cognitivo. Ma qui bisogna essere particolarmente prudenti.

La semaglutide è già stata testata sull’uomo contro l’Alzheimer, e i due grandi studi di fase 3 EVOKE ed EVOKE+, su oltre 3.800 persone, non hanno mostrato un rallentamento significativo della malattia rispetto al placebo. Alcuni biomarcatori sono migliorati, ma quel beneficio biologico non si è tradotto in un vantaggio cognitivo misurabile, e il risultato è importante proprio perché ridimensiona l’entusiasmo. Un farmaco può avere effetti interessanti su un meccanismo senza diventare automaticamente una cura per tutte le malattie in cui quel meccanismo è coinvolto.

Più potenti non significa più semplici

C’è poi l’altra faccia della rivoluzione. Più questi farmaci diventano efficaci, più conta capire cosa accade durante e dopo il trattamento, e gli effetti gastrointestinali come nausea, diarrea e vomito restano tra i più frequenti anche con le molecole di nuova generazione. Nello studio sulla retatrutide, con la dose più alta, la nausea ha riguardato il 42,4% dei partecipanti, la diarrea il 32% e il vomito il 25,3%.

Quando si perde molto peso non si perde soltanto grasso, perché una parte del calo può riguardare anche muscolo e altri tessuti magri, ed è per questo che alimentazione adeguata, attività fisica e monitoraggio della composizione corporea diventano più importanti man mano che le perdite ottenibili aumentano.

E poi c’è una domanda alla quale non abbiamo ancora una risposta definitiva, ovvero per quanto tempo bisognerà assumere questi farmaci. Se l’obesità è una malattia cronica, l’idea di prendere un farmaco per qualche mese, perdere peso e poi interromperlo appartiene più alla nostra idea tradizionale di dieta che alla logica con cui funzionano queste terapie, e la stessa OMS parla di trattamento a lungo termine e di approccio multimodale, non di una scorciatoia temporanea.

Ozempic era solo l’inizio

Forse tra qualche anno guarderemo a Ozempic come oggi guardiamo ai primi smartphone, non perché sia diventato irrilevante, ma perché ha aperto una categoria che è diventata molto in fretta più grande del prodotto che l’ha resa famosa. Prima il GLP-1, poi due recettori, ora tre, dalle iniezioni alle pillole, dal peso al cuore, al sonno, alle articolazioni e probabilmente a campi che stiamo appena iniziando a esplorare.

Ma più si allunga l’elenco delle possibili applicazioni, più diventa necessario distinguere tra ciò che è dimostrato, ciò che è promettente e ciò che per ora appartiene soltanto alle ipotesi. Perché la vera rivoluzione potrebbe non essere aver trovato farmaci capaci di far perdere sempre più peso, ma aver finalmente cominciato a trattare l’obesità non come un problema di volontà o di estetica, bensì come una malattia complessa che riguarda molti organi contemporaneamente.

E se è così, Ozempic non era il punto di arrivo. Era soltanto il primo capitolo.

Domande frequenti sui nuovi farmaci per l’obesità